Estimados, este *jueves 03/04 a las 14h (EN)* presenta su seminario *Anahi Bignante*, titulado: *Estudio de los mecanismos de modulación del tráfico endo-lisosomal de APP relacionados a la deposición de Aβ y su impacto en la Amiloidogénesis y la Disfunción Endosomal.* *Resumen: *La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la deposición cerebral del péptido β-amiloide (Aβ). El Aβ se genera a partir del clivaje secuencial de la proteína precursora del amiloide (APP) por BACE1 y luego por la γ-secretasa. El procesamiento de APP está estrechamente ligado a su tráfico intracelular. Nuestro laboratorio se enfoca en el estudio de los factores que modulan la distribución intracelular de APP, con el objetivo de desarrollar estrategias eficientes para regular la amiloidogénesis. Recientemente, hemos encontrado que las formas agregadas de Aβ aumentan la convergencia e interacción de APP y BACE1 en los endosomas de reciclaje (RE) de las neuronas, a través de la activación de una vía de señalización que involucra a la proteína heterotrimérica Go, y en particular, a su subunidad βγ. Esto conduce a un mayor procesamiento de APP por BACE1 y a la acumulación intracelular de Aβ1-42. A partir de estos hallazgos, en el presente proyecto estudiamos cuáles son los mecanismos celulares por los cuales el Aβ agregado favorece el enriquecimiento de APP en la vía endocítica y cuál es el rol de la vía de señalización activada por βγ en este proceso. Mediante técnicas como “pulse-chase” y colocalización cuantitativa, determinamos cómo el Aβ agregado aumenta la tasa de endocitosis y reduce el reciclaje de APP, afectando además su distribución en la vía endo-lisosomal. A través de técnicas como western blot y microscopía de superresolución, observamos que el enriquecimiento de APP en los RE se correlaciona con un incremento en los niveles de la proteína Rab11 y un aumento en el tamaño de tales endosomas. Todos estos efectos fueron prevenidos mediante el pretratamiento con galeína, un inhibidor farmacológico de la señalización mediada por βγ. En conclusión, nuestros resultados sugieren un mecanismo de enriquecimiento endosomal de APP inducido por Aβ agregado, que favorece la amiloidogénesis y la disfunción endosomal, dos eventos tempranos en la EA. Asimismo, nuestros resultados indican que la modulación de la vía de señalización activada por βγ, por ejemplo, mediante galeína, podría constituir una estrategia terapéutica prometedora para frenar la progresión de la enfermedad. Les esperamos. Comisión de Seminarios [image: Seminario (5).png]
